Akcja gry rozgrywa się w niedalekiej przyszłości, przenosimy się 2025 roku, gdzie dochodzi do konfliktu określanego mianem Zimnej Wojny XXI wieku. Pomimo tego część misji, będących wprowadzeniem do właściwej opowieści, toczy się w latach osiemdziesiątych ubiegłego stulecia. Jednym z protagonistów jest Frank Woods, bohater znany z pierwszej odsłony Call of Duty: Black Ops, który występuje w obu wspomnianych okresach. Oprócz niego zobaczymy także postacie znane z wcześniejszej części, jak również ich potomków – między innymi Davida Masona, syna Aleksa. Przyszłość jest mroczna, wejdź ponownie w świat tajnych operacji przeprowadzanych na tyłach wroga. Wejdź w świat Black Ops 2.
